KAYFANDA 400 microgrammes, gélule, boîte de 1 flacon de 30

KAYFANDA est indiqué dans le traitement du prurit cholestatique associé au syndrome d'Alagille (SAG) chez les patients âgés de 6 mois ou plus (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Circulation entéro-hépatique

Le mécanisme d'action de l'odévixibat nécessite que la circulation entéro-hépatique des acides biliaires et le transport des sels biliaires dans les canalicules biliaires soient préservés. Les affections, les médicaments ou les interventions chirurgicales qui altèrent soit la motilité gastro-intestinale, soit la circulation entéro-hépatique des acides biliaires, y compris le transport des sels biliaires vers les canalicules biliaires, sont susceptibles de réduire l'efficacité de l'odévixibat. 

Diarrhée

La diarrhée a été rapportée comme étant un effet indésirable fréquent chez les patients prenant de l'odévixibat. La diarrhée peut entraîner une déshydratation. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour s'assurer d'une hydratation correcte pendant les épisodes de diarrhée (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance de la fonction hépatique

Des cas d'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ont été observés pendant le traitement par l'odévixibat (voir rubrique Effets indésirables). La pertinence clinique et l'impact à long terme de ces événements restent inconnus. Une surveillance de la fonction hépatique est recommandée avant l'instauration du traitement et 6 semaines après l'initiation.

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ChildPugh C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des bilans réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. 

Absorption des vitamines liposolubles

Une évaluation des taux de vitamines liposolubles (vitamines A, D, E) et du rapport international normalisé (INR) est recommandée pour tous les patients avant l'instauration du traitement par l'odévixibat, avec une surveillance conforme à la pratique clinique standard. Si un déficit en vitamines liposolubles est diagnostiqué, un traitement complémentaire doit être prescrit.

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients avec un SAG traités par l'odévixibat dans les études cliniques, a été la diarrhée (11,5 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables identifiés chez les patients avec un SAG sont listés dans le tableau 3.

Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3:        Fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients atteints du SAG

Description des effets indésirables sélectionnés

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des effets indésirables gastro-intestinaux sont apparus à une fréquence de 11,5 % chez les patients atteints du SAG traités par l'odévixibat. Le délai médian de survenue de la diarrhée était de 14,5 jours et la durée médiane était de 4 jours.

Une diarrhée cliniquement significative, ayant persisté pendant 3 jours ou plus, sans autre étiologie, a été rapportée chez 5,8 % des patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucune interruption ou arrêt du traitement n'a été signalé pour cause de diarrhée.

Les effets indésirables de type douleur abdominale et vomissement ont été rapportés chez 7,7 % et 3,8 % des patients, respectivement ; aucun n'a été associé à des effets indésirables de type diarrhée. Le délai médian d'apparition des douleurs abdominales était de 1,5 jour et leur durée médiane de 6 jours. Pour les vomissements, le délai médian d'apparition était de 2,5 jours et leur durée médiane de 13,5 jours. À l'exception d'une interruption du traitement en raison de douleurs abdominales, il n'y a pas eu d'autres interruptions ou arrêts de traitement dus à des douleurs abdominales ou à des vomissements.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE :
- Fonction hépatique avant l'instauration du traitement et 6 semaines après l'initiation.
- Evaluation des taux de vitamines liposolubles (vitamines A, D, E) et du rapport international normalisé (INR) recommandée pour tous les patients avant l'instauration du traitement par l'odévixibat, avec une surveillance conforme à la pratique clinique standard.
FEMME EN AGE DE PROCREER : utiliser une méthode de contraception efficace.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lorsqu'elles sont traitées par l'odévixibat.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'odévixibat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'odévixibat n'est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l'odévixibat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'odévixibat dans le lait animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par l'odévixibat en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Vitamines liposolubles

Au cours des essais cliniques, une diminution des taux de vitamines liposolubles a été observée chez certains patients recevant de l'odévixibat. Les taux de vitamines liposolubles doivent être surveillés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions induites par les transporteurs

L'odévixibat est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), qui est un transporteur d'efflux. Chez des sujets adultes sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 7200 µg d'odévixibat et d'itraconazole, un inhibiteur puissant de la P-gp, a entraîné une augmentation d'environ 50 à 60 % de l'exposition plasmatique de l'odévixibat. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune autre interaction potentiellement pertinente induite par les transporteurs n'a été identifiée in vitro (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Interactions induites par le cytochrome (CYP) P450

Des études in vitro ont montré que l'odévixibat n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes CYP (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Ces études in vitro ont montré que l'odévixibat est un inhibiteur du CYP3A4/5 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez des sujets adultes sains, l'utilisation concomitante d'odévixibat et de midazolam (un substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une diminution de 30 % de l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam et une diminution de moins de 20 % de l'exposition au 1-OH-midazolam, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

Acide ursodésoxycholique (AUDC) et rifampicine

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) et la rifampicine.

Médicaments lipophiles

Dans une étude d'interaction réalisée avec un contraceptif oral œstroprogestatif lipophile à base d'œstradiol (EE : 0,03 mg) et de lévonorgestrel (LVN : 0,15 mg) chez des femmes adultes en bonne santé, l'utilisation concomitante d'odévixibat n'a eu aucun effet sur l'ASC du LVN et a réduit l'ASC de l'EE de 17 %, ce qui n'est pas jugé cliniquement significatif. Aucune étude d'interaction n'ayant été réalisée avec d'autres médicaments lipophiles, un effet sur l'absorption d'autres médicaments liposolubles ne peut être exclu.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes. Aucune différence n'est attendue entre les adultes et les enfants.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Sans objet.

Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d'une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament, principalement une diarrhée.

La dose maximale administrée à des sujets adultes sains lors des essais cliniques était de 10 000 µg d'odévixibat en une seule prise, sans aucun effet indésirable.

En cas de surdosage, il convient de traiter les symptômes et de mettre en place des mesures correctives adaptées.

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, autres médicaments pour la thérapeutique biliaire, code ATC : A05AX05

Mécanisme d'action

L'odévixibat est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif du transporteur iléal des acides biliaires.

L'odévixibat agit localement dans l'iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration sérique des acides biliaires. L'étendue de la réduction des taux sériques d'acides biliaires n'est pas corrélée à la pharmacocinétique systémique.

Efficacité clinique

L'efficacité de l'odévixibat chez les patients atteints du SAG a été évaluée dans deux essais de phase 3. L'étude A4250-012 (ASSERT) était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 52 patients ayant un diagnostic confirmé de SAG. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir 120 µg/kg/jour d'odévixibat ou le placebo, et stratifiés selon l'âge à la randomisation (< 10 ans, et ≥ 10 ans à ≤ 18 ans). Les patients présentant un taux d'ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LSN) ou un taux de bilirubine totale > 15 fois la LSN à la sélection ont été exclus de l'essai ASSERT.

Le critère principal d'évaluation de l'essai ASSERT était la variation du score de sévérité du prurit au 6^ème mois (semaines 21 à 24) par rapport à l'initiation sur la base du pire score de prurit déterminé à l'aide d'un instrument d'ObsRO (Observer Reported Outcome). Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir à l'aide d'une échelle de 5 points (0 à 4).

La variation des taux sériques d'acides biliaires entre la valeur initiale et la moyenne des valeurs aux semaines 20 et 24 constituait le principal critère d'évaluation secondaire. Les autres critères secondaires étaient la variation des paramètres de sommeil (évalués à l'aide d'une échelle à 5 points [0 à 4]), du taux de cholestérol total et des résultats des évaluations cliniques des xanthomes entre l'inclusion et la fin du traitement.

L'âge médian (fourchette) des patients de l'essai ASSERT était de 5,45 ans (0,5 à 15,5 ans) ; 51,9 % étaient de sexe masculin et 82,7 % étaient d'origine caucasienne. 92,3 % des patients présentaient une mutation de JAG1 (Jagged canonical NOTCH ligand 1) et 7,7 % une mutation de NOTCH2. Lors de l'inclusion, 98,1 % des patients recevaient des médicaments antiprurigineux concomitants, notamment de l'AUDC (88,5 %). Au total, 51 (98,1 %) des 52 patients présentaient une insuffisance hépatique modérée, et 1 (1,9 %, groupe placebo) une insuffisance hépatique sévère selon la classification de Child-Pugh. L'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe) moyen initial était de 158,65 mL/min/1,73 m² avec un écart-type (ET) de 51,437 mL/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale étaient respectivement de 173,7 (84,48) U/L, 167,0 (83,22) U/L et 55,14 (47,911) mg/dL. Les valeurs initiales moyennes (ET) pour le score de prurit (fourchette : 0-4) et pour les taux sériques d'acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l'odévixibat (2,80 [0,520] et 237,4 [114,88] µmol/L, respectivement) et les patients sous placebo (3,01 [0,636] et 246,1 [120,53] µmol/L, respectivement).

Le tableau 4 présente la variation du score de prurit moyen basé sur les évaluations ObsRO entre la situation initiale et le 6^ème mois (semaines 21 à 24), et la variation des taux sériques d'acides biliaires entre la valeur initiale et la moyenne des valeurs aux semaines 20 et 24.

Tableau 4 : Comparaison des principaux résultats d'efficacité observés avec l'odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines (essai ASSERT)

IC : intervalle de confiance. MC : moindres carrés
^a Basé sur l'outil ObsRO qui est une échelle validée de 0 à 4 remplie par les soignants (0 = aucun à 4 = très sévère), où des changements ≥1,0 se sont avérés cliniquement significatifs.
^b Les analyses reposent sur un modèle mixte de mesures répétées (MMMR) avec le score de prurit initial ou le taux sérique d'acides biliaires initial (selon le critère d'évaluation analysé) comme covariable, et la stratification selon l'âge à l'inclusion (< 10 ans, ≥ 10 ans), la valeur initiale de bilirubine directe (score de prurit uniquement), le groupe de traitement, le temps (mois/visites) et l'interaction traitement/temps comme effets fixes.

Les figures 1 et 2 donnent une représentation graphique des variations moyennes (erreur standard [ES]) par rapport à la situation initiale des scores de prurit moyens dans chaque groupe de traitement à chaque semaine, et des taux sériques d'acides biliaires dans chaque groupe de traitement à chaque mois, respectivement.

Figure 1 : Variation moyenne (± ES) par rapport à la situation initiale du score de sévérité du prurit (grattage) en fonction du temps (ASSERT)

Figure 2 : Variation moyenne (± ES) par rapport à la situation initiale de la concentration sérique d'acides biliaires (µmol/L) en fonction du temps (ASSERT)

Conformément aux résultats concernant la réduction de la sévérité du prurit (grattage), l'odévixibat a permis une amélioration de plusieurs paramètres du sommeil. La figure 3 donne une représentation graphique de la variation moyenne (ES) par rapport à la situation initiale de l'amélioration de 2 des paramètres du sommeil en fonction du groupe de traitement à chaque mois, à savoir le pourcentage de jours où les patients ont nécessité une aide pour s'endormir et le score de fatigue diurne. Des résultats comparables ont été observés avec le temps pour le pourcentage de jours où l'enfant a eu besoin d'être soulagé avant d'aller dormir et le pourcentage de jours où la présence de l'aidant a été requise pour qu'il s'endorme.

Figure 3 : Variation moyenne (± ES) par rapport à la situation initiale des paramètres du sommeil en fonction du temps (essai 1 sur le SAG) 

L'étude A4250-015 (ASSERT-EXT) est une étude d'extension ouverte de 72 semaines à groupe unique en cours chez des patients atteints d'un SAG ayant terminé l'essai ASSERT. La poursuite du traitement par 120 µg/kg/jour d'odévixibat dans le cadre de l'essai ASSERT-EXT a été associée à une amélioration supplémentaire du score du prurit et des paramètres du sommeil, et à une réduction des taux sériques d'acides biliaires qui se sont maintenues pendant une durée de traitement de 72 semaines. Une amélioration de ces critères par rapport à l'initiation a été observée chez les patients qui recevaient le placebo dans l'essai ASSERT. Dans l'essai ASSERT-EXT 42 des 50 patients ont reçu le traitement par l'odévixibat pendant plus de 72 semaines ; 6 patients ont arrêté le traitement par odévixibat avant d'avoir atteint 72 semaines de traitement.

Circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

L'odévixibat est très peu absorbé après administration par voie orale ; les données de biodisponibilité absolue chez l'homme ne sont pas disponibles, et la biodisponibilité relative estimée est < 1 %. Le pic de concentration plasmatique de l'odévixibat (C_max) est atteint en 1 à 5 heures. Les expositions observées chez les patients pédiatriques (âge compris entre 0,756 et 17,1 ans ; poids compris entre 5,6 et 58 kg) se limitent aux valeurs minimales. Pour la dose de 120 µg/kg/jour, les valeurs minimales se situaient en dessous de la limite de détection pour 40 % des échantillons prélevés chez les patients atteints d'un SAG. Les valeurs de C_max dans une population de patients pédiatriques atteints du SAG pour la dose de 120 µg/kg/jour était de 1,13 ng/mL et l'ASC moyenne était de 13,2 ng x h/mL. Il n'a pas été observé d'accumulation de l'odévixibat après une dose quotidienne unique.

Effet des aliments

L'exposition systémique de l'odévixibat ne permet pas de prédire son efficacité. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction des effets des aliments n'est jugée nécessaire. Une administration avec un repas riche en matières grasses (800 à 1 000 calories, environ 50 % de la teneur calorique totale du repas provenant des matières grasses) a entraîné des diminutions d'environ 72 % et 62 % de la C_max et de l'ASC_0-24, respectivement, par rapport à une administration en conditions de jeûne. Lorsque l'odévixibat a été saupoudré sur une compote de pommes, des diminutions d'environ 39 % et 36 % de la C_max et de l'ASC_0-24, respectivement, ont été observées par rapport à une administration en conditions de jeûne. Compte tenu de l'absence de rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) et de la nécessité de saupoudrer le contenu de la gélule d'odévixibat sur les aliments pour les enfants en bas âge, l'odévixibat peut être administré avec les aliments.

Distribution

L'odévixibat se lie à plus de 99 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution moyen (V/F) chez les patients SAG est estimé à 1 160 L. La moyenne géométrique du V/F ajusté au poids corporel pour l'ALGS est de 57,9 L/kg.

Biotransformation

L'odévixibat est métabolisé de façon minime chez l'homme.

Élimination

Après administration d'une dose orale unique de 3 000 µg d'odévixibat radiomarqué chez des adultes en bonne santé, en moyenne 82,9 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les selles et moins de 0,002 % a été retrouvé dans les urines. Il a été déterminé que plus de 97 % de la radioactivité fécale était de l'odévixibat sous forme inchangée.

La clairance apparente moyenne (CL/F) chez les patients atteints d'un SAG est estimée à 212 L/h, et la demi-vie moyenne est d'environ 4,75 heures. La moyenne géométrique de la CL/F ajustée au poids corporel pour l'ALGS est de 10,5 L/h/kg.

Linéarité/non-linéarité

La C_max et l'ASC_0-t augmentent avec l'augmentation des posologies de manière proportionnelle à la dose ; cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle d'environ 40 %, il n'est pas possible d'estimer avec précision la proportionnalité de la dose.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

En accord avec le mécanisme et le site d'action de l'odévixibat dans le tractus gastro-intestinal, aucune relation entre l'exposition systémique et les effets cliniques n'est observée. De même, aucune relation dose-réponse n'a pu être établie pour la gamme de doses étudiée (10-200 µg/kg/jour) ni au niveau des paramètres pharmacodynamiques du _7α-hydroxy-4 cholestène-3 one (C4) et le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19).

Populations particulières

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'odévixibat n'a été observée sur la base de l'âge, du sexe ou de la race.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Tous les patients atteints de PFIC et tous les patients atteints du SAG présentaient un certain degré d'insuffisance hépatique en raison de la maladie. D'après l'analyse PK de population, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et chez les patients dont la fonction hépatique était normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la CL/F était 77 % inférieure à celle des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sans insuffisance hépatique, et l'exposition à l'odévixibat était 4 à 9 fois supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'ASC plasmatique à la dose de 120 µg/kg/jour était comprise entre 1,52 et 10,4 ng × h/mL chez les patients de classe A sur l'échelle de Child-Pugh, et entre 5,50 et 74,5 ng × h/mL chez les patients de classe B sur l'échelle de Child-Pugh. Bien que les valeurs CL/F étaient plus faibles et que les valeurs V/F étaient plus importantes chez les patients de classe B sur l'échelle de Child-Pugh par rapport aux autres patients, aucune accumulation de l'odévixibat n'a été observée et le profil de sécurité était comparable entre les groupes de patients. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh).

Patients présentant une insuffisance rénale

Il n'existe pas de données cliniques chez les patients atteints d'insuffisance rénale, mais l'influence de l'insuffisance rénale devrait être faible compte tenu de la faible exposition systémique à l'odévixibat et du fait qu'il ne soit pas excrété dans les urines.

Études in vitro

Les études _{in vitro} ont montré que l'odévixibat n'inhibe pas le CYP 1A2, le CYP 2B6, le CYP 2C8, le CYP 2C9, le CYP 2C19 ou le CYP 2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais qu'il est un inhibiteur du CYP3A4/5.

L'odévixibat n'inhibe pas les transporteurs P-gp, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), le transporteur de cations organiques (OCT2), les transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1 ou MATE2-K).

L'odévixibat est un substrat du transporteur d'efflux gastro-intestinal P-gp, mais pas de la BCRP.

L'odévixibat n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Chez des lapines blanches de Nouvelle-Zélande gravides, une mise bas/avortement précoce a été observé(e) chez deux lapines recevant de l'odévixibat pendant la période d'organogenèse du développement fœtal à une exposition ≥ 1,6 fois l'exposition clinique anticipée (sur la base de l'ASC_0-24 plasmatique totale de l'odévixibat). Des réductions du poids corporel maternel et de la consommation alimentaire ont été notées dans tous les groupes traités (transitoires à une exposition 0,5 fois la dose prévue).

À partir d'une exposition 0,5 fois l'exposition clinique humaine (sur la base de l'ASC_0-24 plasmatique totale de l'odévixibat), il a été constaté que 7 fœtus (1,3 % de tous les fœtus des lapines exposées à l'odévixibat) dans tous les groupes traités présentaient des anomalies cardiovasculaires (notamment caractérisées par un diverticule ventriculaire, un petit ventricule et un arc aortique dilaté). Aucune malformation de ce type n'a été observée lorsque l'odévixibat a été administré à des rates gravides. En raison des résultats obtenus chez les lapins, un effet de l'odévixibat sur le développement cardiovasculaire ne peut être exclu.

L'odévixibat n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction, la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le développement prénatal/postnatal chez le rat à une exposition 133 fois l'exposition clinique anticipée (sur la base de l'ASC_0-24 plasmatique totale de l'odévixibat), y compris chez les juvéniles (exposition 63 fois l'exposition humaine anticipée).

Les informations sur l'excrétion de l'odévixibat dans le lait des animaux sont insuffisantes. La présence d'odévixibat dans le lait maternel n'a pas été mesurée dans les études effectuées chez l'animal. Une exposition a été mise en évidence chez les petits allaités au cours de l'étude de toxicité sur le développement pré- et post-natal chez le rat (3,2 à 52,1 % de la concentration plasmatique d'odévixibat des mères allaitantes). Il est donc possible que l'odévixibat soit présent dans le lait maternel.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule

Gélule de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composée d'une coiffe opaque orange et d'un corps opaque blanc ; portant l'inscription à l'encre noire « A400 ».

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon inviolable avec une sécurité pour les enfants, en polypropylène.
Présentation : 30 gélules

Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 400 microgrammes d'odévixibat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline
Hypromellose 

Enveloppe de la gélule

Encre de marquage

Laque
Propylène glycol
Oxyde de fer noir (E172)